Jeśli konkurencja ze strony zwykłych leków generycznych jest już czerwonym oceanem, to zastrzyki o długim działaniu, charakteryzujące się wyjątkowymi zaletami klinicznymi, wysokimi barierami technicznymi i wysoką wartością dodaną, mogą w dużym stopniu umożliwić przedsiębiorstwom uniknięcie jednorodnej konkurencji, ale również ze względu na trudności związane z badaniami, rozwojem i industrializacją, liczba podmiotów na rynku krajowym i globalnym nie wykazała gwałtownego wzrostu, a droga zastrzyków o długim działaniu nadal trwa.
01 Szeroko stosowane w praktyce klinicznej
Jako złożona formuła o długotrwałym działaniuwstrzykiwalnesą klasą długo działających formulacji o przedłużonym uwalnianiu, w których wystarczająca ilość leku jest wstrzykiwana do organizmu i powoli uwalniana, aby lek mógł nadal działać leczniczo. W porównaniu do tradycyjnych form dawkowania, długo działające zastrzyki zmniejszają wahania stężeń leku i zapewniają płynne uwalnianie leku, jednocześnie poprawiając przestrzeganie zaleceń przez pacjenta poprzez zmniejszenie częstotliwości dawkowania, co czyni je idealnymi do leczenia przewlekłych schorzeń (takich jak schizofrenia, nadużywanie alkoholu lub opioidów), które wymagają częstego powtarzania dawek. Ponadto, ponieważ długo działające zastrzyki należą do systemu podawania pozajelitowego, mogą one uniknąć efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy, poprawić biodostępność leku i zmniejszyć inne działania niepożądane, takie jak toksyczność dla wątroby i nerek, co ma szerokie perspektywy zastosowania klinicznego.
Wśród nich, zastrzyki o długim działaniu są stosowane w dziedzinie chorób psychicznych od wielu lat, a pierwszy długo działający domięśniowy lek przeciwpsychotyczny Fluphenazine Enanthate został zatwierdzony w 1966 roku. Iniekcje o długim działaniu leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji to preparaty na bazie oleju, w których odpowiednia dawka leku jest łączona z oleistą cieczą, aby uzyskać oleisty roztwór lub zawiesinę do wstrzykiwań, a lek przeciwpsychotyczny jest estryfikowany, aby utworzyć prolek, który ma znacznie zwiększoną rozpuszczalność w oleju do wstrzykiwań. Po wstrzyknięciu do mięśnia leku rozpuszczonego w oleistym nośniku tworzy on mały zbiornik in situ, z którego lek jest powoli uwalniany.
Lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji o długim działaniuzastrzykidziałają poprzez blokowanie aktywności substancji chemicznych dopaminy D2 i serotoniny (receptorów 5-HT2A) niż typowe leki przeciwpsychotyczne i są bardziej selektywne dla układu limbicznego śródmózgowia niż dla układu prążkowia, powodując mniej zespołu piramidowego. Leki przeciwneurologiczne drugiej generacji obejmują benzodiazepiny (klozapina, kwetiapina, olanzapina) i benzizooksazole (takie jak risperidon, ziprasidon), wśród których długo działające formulacje to mikrosfery risperidonu, palmitynian paliperidonu, arypiprazol i olanzapina, z których wszystkie są na rynku od wielu lat i przez pewien czas nie konkurowały nawet z lekami generycznymi.
Oprócz dziesięcioleci szerokiego zastosowania klinicznego w dziedzinie chorób psychicznych, zastrzyki o długim działaniu odniosły również duże sukcesy w dziedzinie leczenia przeciwnowotworowego, HIV i innych chorób, zwłaszcza Cabenuva, która została zatwierdzona w ostatnich latach, jest to pierwszy zatwierdzony przez FDA kompletny schemat zastrzyków dla dorosłych pacjentów zakażonych HIV, a zatwierdzony schemat jest podawany raz w miesiącu. Lek składa się z rilpiviryny i kabotegrawiru. Rilpiviryna jest doustnym, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Kabotegrawir jest inhibitorem integrazy, który działa poprzez hamowanie integracji wirusowego DNA z genomem ludzkich komórek odpornościowych, a zatwierdzenie Cabenuvy oznacza również początek ery leczenia HIV o długim działaniu, przy czym obecnie opracowywane są zastrzyki o długim działaniu na trzy i sześć miesięcy. Ponadto zastrzyki o długim działaniu wykazały duży potencjał w leczeniu chorób przewlekłych, takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera, ale potwierdzenie tego zajmie trochę czasu.
02 Wielkość rynku zastrzyków o przedłużonym działaniu
Według danych oczekuje się, że globalny rynek zastrzyków o przedłużonym działaniu wzrośnie z 1,06 mld USD w 2023 r. do 4,62 mld USD w 2035 r., przy średniorocznej stopie wzrostu wynoszącej 13,1%. Chociaż perspektywy rynkowe są dobre, a konkurencja jest daleka od dotarcia do Morza Czerwonego, bariery techniczne zastrzyków o przedłużonym działaniu są wysokie, a w badaniach farmaceutycznych istnieją wysokie wymagania dotyczące substancji pomocniczych, technologii procesowej i zdolności produkcyjnej na skalę komercyjną, a przebicie się przez oryginalne patenty i naśladownictwo jest trudne.
W przeciwieństwie do doustnych form dawkowania, zastrzyki o długim działaniu są trudne do symulacji środowiska fizjologicznego in vitro i jest niezwykle trudne do przewidzenia charakterystyki wchłaniania zastrzyków o długim działaniu w maszynie uwalniającej lek in vivo na podstawie krzywych uwalniania leku in vitro. Jednocześnie w przypadku zastrzyków o długim działaniu o złożonych strukturach preparatu, takich jak liposomy policystyczne, mikrosfery itp., niewielkie zmiany w procesie produkcyjnym lub środowisku produkcyjnym mogą prowadzić do zmian w mikrostrukturze preparatu i mikrodystrybucji leku w preparacie, co skutkuje dużymi różnicami między partiami; Ponadto proces przygotowywania tego rodzaju preparatu jest trudny do liniowego skalowania, a linia produkcyjna jest w większości dostosowywana do indywidualnych potrzeb. Ponadto istniejące materiały nośnikowe o przedłużonym uwalnianiu są nadal zdominowane przez PLGA, a ze względu na charakterystykę degradacji PLGA, niektóre preparaty wykazują krzywą uwalniania leku typu „S”, to znaczy, że składa się ona z okresu nagłego uwalniania, okresu opóźnionego uwalniania i okresu uwalniania leku, co również stwarza duże wyzwania w przewidywaniu charakterystyki uwalniania leku i wchłaniania in vivo.
Biorąc za przykład preparat mikrosfer, powszechnie stosowanymikrokulametody przygotowania obejmują ulatnianie emulsji, rozdzielanie faz, suszenie rozpyłowe, utwardzanie przez wysalanie itp., ale wczesny proces mikrosfer ma ograniczenia, takie jak utrata materiału, słaba kontrola wielkości cząstek mikrosfer, niska wydajność produkcji, niska szybkość kapsułkowania lub niska powtarzalność. Obecnie stosunkowo nowa technologia przygotowywania mikrosfer obejmuje kompozytowe mikrosfery, metodę nadkrytycznego płynu, technologię emulsyfikacji membranowej itp., które są lepsze pod względem szybkości przygotowania, wydajności kapsułkowania, powtarzalności partii po partii, stabilności itp. i rozwiązują trudności w przygotowywaniu mikrosfer, takich jak leki wrażliwe na ciepło i leki lotne, ale należy zauważyć, że zastrzyki o długim działaniu często wymagają niestandardowego sprzętu produkcyjnego, a inwestycja warsztatowa jest stosunkowo wysoka, technologie stosowane dla różnych leków są różne, a proces debugowania różnych parametrów jest skomplikowany, więc trudno jest zrealizować liniową amplifikację industrializacji zastrzyków o długim działaniu do pewnego stopnia. Stało się to również jednym z powodów, dla których wiele firm farmaceutycznych unika zastrzyków o przedłużonym działaniu.
Z powyższego wynika, że długi harmonogram rozwoju, złożony projekt badań farmaceutycznych i klinicznych oraz dostosowane potrzeby produkcyjne sprawiają, że wstrzykiwane leki o długim działaniu są inwestycją o wysokiej barierze, wysokim ryzyku i wysokiej stopie zwrotu. Chociaż układ krajowych przedsiębiorstw jest stosunkowo późny, pojawiło się wiele wybitnych przedsiębiorstw reprezentowanych przez Luye, Hengrui i CSPC, które osiągnęły doskonałe wyniki w rozwoju wstrzykiwanych leków o długim działaniu. W szczególności wstrzykiwana mikrosfera o przedłużonym uwalnianiu risperidonu opracowana przez Luye została zatwierdzona przez FDA w zeszłym roku, stając się pierwszym złożonym produktem preparatowym firmy farmaceutycznej w Chinach kontynentalnych zatwierdzonym przez FDA zgodnie ze ścieżką 505b(2), a obszar wstrzykiwanych leków o długim działaniu jest nadal rynkiem błękitnego oceanu i oczekuje się, że więcej firm farmaceutycznych może w nim uczestniczyć, aby zrealizować jego wartość kliniczną i rynkową.