Niedawno oficjalna strona internetowa NMPA pokazała, że Zhejiang CDMO Pharmaceutical złożył wniosek o dopuszczenie do obrotu maści crisaborole jako leku generycznego (kategoria 4) i został on zaakceptowany przez Center for Drug Evaluation (CDE). Obecnie tylko oryginalna firma farmaceutyczna badawcza Pfizer zatwierdziła dopuszczenie do obrotu maści crisaborole w Chinach, a żadna inna firma nie została zatwierdzona do produkcji generyków maści crisaborole.
Wyścig o pierwszy lek generyczny Crisaborole
Crisaborole to nowy małocząsteczkowy, niesteroidowy, niehormonalny inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE-4), pierwotnie opracowany przez Anacor. W 2016 r. Pfizer przejął Anacor za 5,2 mld USD, uzyskując dostęp do crisaborole itp. W tym samym roku crisaborole został zatwierdzony przez FDA (nazwa marki: Eucrisa) do leczenia pacjentów z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry (AD) w wieku 2 lat i starszych.
W Chinach maść kryzaborolowa została uwzględniona w drugiej partii nowych leków zagranicznych pilnie potrzebnych w warunkach klinicznych w 2019 r. W lipcu 2020 r. kryzaborol został zatwierdzony przez NMPA do obrotu w Chinach, a jego wskazaniem jest leczenie łagodnego do umiarkowanego AD u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, stając się pierwszym niesteroidowym inhibitorem PDE-4 zatwierdzonym w Chinach. W sierpniu 2023 r. maść kryzaborolowa uzyskała zatwierdzenie na nowe wskazanie, rozszerzając jego zastosowanie na pacjentów w wieku 3 miesięcy i starszych.
Oprócz zatwierdzonego przez Pfizerkryzaborolmaść, żadna inna krajowa firma nie zatwierdziła jej do wprowadzenia na rynek. Jednak podstawowy patent na związek crisaborole wygaśnie w 2026 r. Obecnie wiele krajowych firm farmaceutycznych złożyło wnioski o wprowadzenie na rynek generycznych leków maści crisaborole, w tym Nanjing Wanrong Jiancheng Pharmaceutical, Qilu Pharmaceutical, Hangzhou Solipharma, Zhejiang Gaozhi Pharmaceutical, Jiangxi Kerui Pharmaceutical, Jiangsu Wangao Pharmaceutical. Nadal nie wiadomo, kto w przyszłości uzyska pierwsze zatwierdzenie leku generycznego.
Krajobraz badawczo-rozwojowy inhibitorów PDE-4 w Chinach
Ze względu na ogromny potencjalny popyt rynkowy na leczenie AD, ta „dochodowa perspektywa” wywołała falę badań i rozwoju inhibitorów PDE-4 w Chinach. Hamując degradację wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i zwiększając jego poziom w komórkach, inhibitory PDE-4 regulują poziom cytokin prozapalnych, aby stłumić reakcje zapalne. Mają one istotne znaczenie kliniczne i wartość w leczeniu chorób immunologicznych i zapalnych, w tym AD i łuszczycy.
Obecnie w Chinach dopuszczono do obrotu tylko dwa inhibitory PDE-4: crisaborole firmy Pfizer i apremilast firmy Amgen (zatwierdzony przez NMPA w 2021 r. do leczenia umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej). W Chinach w fazie rozwoju klinicznego znajduje się około dziesięciu inhibitorów PDE-4.
W czerwcu 2021 r. firma Nuance Pharma zawarła porozumienie z Verona Pharma, na mocy którego Nuance Pharma uzyskała wyłączne prawa do nowego leku Verona Pharma, podwójnego inhibitora PDE3/4, Ensifentrine (RPL554), który jest obecnie w fazie rozwoju.
Podwójny mechanizm hamujący Ensifentryny pozwala jej posiadać zarówno działanie rozszerzające oskrzela, jak i przeciwzapalne poprzez jeden związek. Ponadto Ensifentryna może aktywować regulator przewodnictwa transbłonowego mukowiscydozy (CFTR), który pomaga zmniejszyć lepkość śluzu i poprawić klirens rzęskowy błony śluzowej, oferując w ten sposób potencjalne zastosowania w mukowiscydozie, astmie i innych chorobach układu oddechowego.
W badaniu fazy III wyniki wykazały, że zmiana średniego pola powierzchni pod krzywą FEV1 (wskaźnik badania czynności płuc) od wartości początkowej do 12. tygodnia w grupie Ensifentryny wyniosła 94 ml (P<0.0001), indicating that the study had reached its primary endpoint.
We wrześniu 2021 r. Innovent Biologics i UNION Therapeutics wspólnie ogłosiły, że osiągnęły porozumienie dotyczące orismilastu, wiodącego leku kandydackiego UNION do leczenia zapalnych chorób skóry, inhibitora PDE-4, który jest obecnie w fazie klinicznej II. Na mocy umowy Innovent uzyska wyłączne prawa do badań, rozwoju i komercjalizacji orismilastu w Chinach. UNION otrzyma płatność z góry w wysokości 20 mln USD i jest uprawniony do otrzymania skumulowanych płatności kamieni milowych w łącznej wysokości do 247 mln USD.
W badaniu klinicznym fazy IIa ukierunkowanym na atopowe zapalenie skóry, orismilast wykazał potencjalnie najlepsze w swojej klasie (BIC) właściwości, wykazując lepsze działanie przeciwzapalne i lepszą tolerancję dzięki innowacyjnej formulacji o przedłużonym uwalnianiu. Oczekuje się, że zaspokoi niezaspokojone potrzeby pacjentów z zapalnymi chorobami skóry.
W listopadzie 2022 r. Jumpcan Pharmaceutical i Newsoara wspólnie ogłosiły, że zgodziły się na współpracę w zakresie uzgodnionych wskazań, takich jakinhibitor PDE-4i produkty łączone będące własnością Newsoara w Chinach kontynentalnych. Zgodnie z umową Jumpcan Pharmaceutical zapłaci z góry nie więcej niż 180 milionów RMB i płatności za kamienie milowe rozwoju nie więcej niż 12,125 miliona USD itd.
W październiku 2023 r. Livzon i Lansson wspólnie ogłosiły podpisanie umowy o patentach i transferze technologii w Chinach dla LS21031 opracowanego przez Lansson. LS21031 to innowacyjny i wysoce selektywny allosteryczny modulator PDE-4, nad którym trwają prace badawczo-rozwojowe w Lansson, który został zatwierdzony do stosowania klinicznego w Chinach w marcu 2023 r. Jego wskazaniem jest depresja.
Zgodnie z umową Livzon otrzyma odpowiednie technologie, natomiast Lansson otrzyma zaliczkę w wysokości 15 milionów RMB, a w przyszłości może także otrzymać opłatę za osiągnięcie etapu rozwoju w wysokości nie większej niż 70 milionów RMB oraz opłatę za liczbę przejechanych kilometrów w wysokości 80 milionów RMB.
Inhibitor PDE-4, jako lek nowej generacji do leczenia chorób zapalnych, osiągnął znakomite wyniki kliniczne. Boom badawczy i inwestycyjny w tej dziedzinie trwa, zarówno w kraju, jak i za granicą. Ponadto, wraz z wygaśnięciem niektórych patentów na leki, konkurencja na rynku leków generycznych staje się coraz bardziej zacięta. W przyszłości stawienie czoła torowi PDE-4 będzie zaciętą walką.
Podstawowy materiał referencyjny:
1, https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.
2, Luelmo J., Gratacós J., Martínez-Losa MM i in. Raport z 4-letniego doświadczenia wielodyscyplinarnego oddziału łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów [J]. Reumatología Clínica (wydanie angielskie), 2014, 10(3): 141-146.
3,Torre Alonso JC i in. Zalecenia ekspertów dotyczące stosowania apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów. Reumatol Clin (wyd. angielskie). 2022 7 maja:S2173-5743(22)00092-2.
O autorze:
Xiaobin
Xiaobin ma tytuł magistra farmacji i obecnie pracuje jako pracownik kontroli zdrowia publicznego. Codziennie porusza się po skomplikowanych i złożonych danych, czując się nieistotna. Jednocześnie cieszy się, że jest świadkiem złotego okresu rozwoju chińskiego przemysłu biofarmaceutycznego. Mam nadzieję uczyć się i doskonalić razem ze wszystkimi.